CorSalud 2016 Abr-Oct;8(2):117-124

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Nefropatía inducida por contraste

Dr. Ricardo A. García Hernández^a, Dr. Myder Hernández Navas^b, Dr. Ronald Aroche Aportela^b y Dr.C. Ángel G. Obregón Santos^b
______________

1. Unidad de Cuidados Coronarios. Hospital General Docente Enrique Cabrera Cossío. La Habana, Cuba.

2. Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas (CIMEQ). La Habana, Cuba.

Correspondencia: RA García Hernández. Calzada de Aldabó 11117 Esquina E, Altahabana CP 10800, Boyeros. La Habana, Cuba. Correo electrónico: ramador@infomed.sld.cu

RESUMEN

La nefropatía inducida por contraste representa un importante efecto adverso derivado de la administración de medios de contraste. Los factores favorecedores han sido ampliamente descritos entre los que destacan la diabetes mellitus y la enfermedad renal preexistente. La fisiopatología constituye un proceso complejo en el que la hipoxia medular constituye el elemento detonante. Las medidas preventivas mayormente recomendadas son la hidratación previa y el empleo de contraste de baja osmolalidad.
Palabras clave: Enfermedades renales, Nefropatía por contraste, Medios de contraste, Hipoxia de la célula, Prevención de Enfermedades

Contrast-induced nephropathy

ABSTRACT

Contrast-induced nephropathy is an important complication associated with the use of contrast media. Favoring factors for the development of contrast-induced nephronpathy have been widely described, being diabetes mellitus and previous renal disease the greatest risk. The pathophysiology is a complex process where the medullary hypoxia represents the trigger element. Previous hydration and the use of low osmolality contrast are the most recommended measures to prevent its development.
Key words: Kidney diseases, Contrast-induced nephropathy, Contrast media, Cell hypoxia, Disease prevention

Introducción

En las últimas décadas ha ocurrido una creciente utilización de técnicas de diagnóstico por imagen basadas en el empleo de medios de contraste radiológico yodados; que se clasifican, generalmente por su osmolaridad en relación con la sangre, en hiperosmolares, isosmolares e hiposmolares.  A pesar de que el desarrollo clínico de algunos contrastes tiene lugar hace más de medio siglo, hoy continúa existiendo incertidumbre sobre algunas de sus toxicidades clave¹. Aunque en la mayoría de casos, los procedimientos diagnóstico-terapéuticos, en los que se requiere del empleo de medios de contraste, son relativamente seguros, ocasionalmente pueden ocurrir complicaciones. Una de ellas ha motivado un gran interés en los últimos tiempos: la nefropatía inducida por contraste (NIC) la cual tiende a aparecer inmediatamente (24-72 horas) tras el empleo intravascular de un medio de contraste yodado². El objetivo principal del siguiente artículo es realizar una revisión sistemática del tema.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La definición actualmente aceptada para la NIC es la elevación de las cifras basales de creatinina sérica en 0,5 mg/dl en las primeras 24-72 horas tras la exposición a un medio de contraste¹, también se han formulado otras definiciones como el incremento de cifras basales de 1 mg/dl o un valor sérico de creatinina por encima del 25% respecto al valor basal². No obstante, el criterio de NIC como una elevación de creatinina mayor de 0,5 mg/dl en las primeras 24-72 horas predice mayores tasas de eventos cardíacos adversos a los 6 meses de seguimiento³.
La incidencia de NIC es variable acorde a la población de referencia y los factores de riesgo individuales para cada paciente. Se ha informado una incidencia de 0,6-2,3%, que puede alcanzar 6,1-8,5% en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)⁴, otros autores han comunicado una incidencia de 0-10%, pudiendo llegar hasta 14,5% en procedimientos intervencionistas⁵, pero en poblaciones con diabetes mellitus y ERC previa la incidencia puede incrementarse incluso hasta el 50%⁶. Así como en pacientes con comorbilidades, alto riesgo y hospitalizados llega hasta un 38%, según las series de estudio⁷.

FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo que propician el desarrollo de NIC han sido objeto de estudio en múltiples ocasiones. De un modo práctico se han clasificados en 2 grupos: 1) relacionados propiamente con el pacientes donde se incluyen antecedentes previos de afectación renal, edad avanzada, diabetes mellitus, empleo de fármacos nefrotóxicos, fracción de eyección reducida, bajo gasto cardíaco, anemia, trasplantes renales e hipoalbuminemia y 2) factores derivados del procedimiento, como volumen de contraste empleado⁸, uso de agentes contrastados de alta osmolaridad, inyección intraarterial, múltiples inyecciones de contraste en un plazo inferior a 72 horas y empleo de dispositivos, como el balón de contrapulsación intraaórtico³.
La presencia de una ERC grado 3, definida como una tasa de filtrado glomerular (FG) renal ˂60 ml/min/1,73 m², es el factor predisponente con más peso para el desarrollo de NIC tras procedimientos intervencionistas. También la presencia de una creatinina elevada previo al procedimiento (≥3 mg/dl) incrementa el riesgo de insuficiencia renal aguda y de mayor mortalidad intrahospitalaria. Por otra parte, se ha observado que ese mismo riesgo aumenta aún más con la asociación de creatinina elevada y diabetes⁹, lo que ha motivado el empleo de modelos de cálculo de riesgo de NIC y ha tomado en cuenta los factores predisponentes conocidos. Un modelo predictivo de riesgo ampliamente conocido es el propuesto por Mehran et al.¹⁰, donde incluyen elementos de riesgo tales como hipertensión arterial, uso de balón de contrapulsación, insuficiencia cardíaca, edad mayor de 75 años, diabetes mellitus, hematócrito bajo, volumen medio de contraste y tasa de FG; por ello se establece un sistema de puntaje, donde un resultado por debajo de 5 infiere un riesgo de NIC de 7,5% y una necesidad de diálisis de 0,04%, mientras que una puntuación por encima de 16 supone un aumento importante del riesgo de NIC y de diálisis³. Respecto a la estimación por ecuaciones de la tasa de FG, se recomienda su obtención a partir de la medida de la concentración de creatinina sérica, la edad, el sexo y la etnia¹¹.  El uso de la ecuación de Cockcroft-Gault, utilizada clásicamente en el ajuste de dosis de fármacos y que también ha sido referencia para valorar estados de hiperfiltración, debería desaconsejarse, debido a que dicha ecuación no fue reformulada para valores de creatinina obtenidos por procedimientos adecuados y no puede reasumirse para los métodos actuales de medida de creatinina, en tanto las ecuaciones de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration¹² y Modification of Diet in Renal Disease Study Group¹³ pueden ser utilizadas con este fin, aunque los propios autores reconocen que la primera¹² es mejor, ya que se basan en procedimientos de medida de creatinina estandarizados. Aunque en general, el uso de ecuaciones para la estimación de la tasa de FG resulta inadecuado en situaciones clínicas tales como: peso corporal extremo, dietas especiales o malnutrición, alteraciones en la masa muscular, amputaciones mayores, hepatopatías, embarazadas, fracaso renal agudo y en estudio de potenciales donantes de riñón.
En dichos casos para una adecuada medida de la función renal se requerirá la recogida de orina de 24 horas para el cálculo del aclaramiento de creatinina¹⁴. Recientemente se ha propuesto el empleo de la cistatina C o el FG estimado a partir de ella como parámetro de cribado de la ERC¹⁵.

FISIOPATOLOGÍA
Pese a la importancia clínica de la NIC, al tener en cuenta que es la tercera causa de enfermedad renal de origen iatrogénico en pacientes hospitalizados, la fisiopatología permanece no aclarada del todo. Básicamente los mecanismos involucrados incluyen efecto citotóxico directo, factores autocrinos y paracrinos que afectan la hemodinámica renal, así como alteraciones de las propiedades reológicas del sistema tubular y la hipoxia regional. Estos factores pueden actuar de forma sinérgica en la fisiopatología per se y su acción va a depender del medio de contraste empleado, de los elementos de riesgo individual preexistentes, así como del estado de hidratación del paciente previo al procedimiento.
La médula renal es una estructura anatómica de vital importancia y el efecto que ejerce  la hipoxia a este nivel es crucial en la fisiopatología de la NIC. La porción externa de la médula es especialmente vulnerable al déficit de oxígeno y ello se debe a la distancia anatómica existente entre dicha estructura y la vasa recta descendente, una estructura revestida de pericitos que interviene directamente en la regulación del flujo sanguíneo encargado de proveer nutrientes y principalmente oxígeno a la médula renal¹⁶, aunque dicho aporte suele realizarse a una velocidad lenta de perfusión mediado por comunicaciones (shunts) arterio-venosas a nivel de los microcapilares. El medio de contraste a este nivel produce un desbalance de intercambio entre el aporte y el consumo de oxígeno por muchos mecanismos, principalmente la hipoperfusión sanguínea^17,18, lo que propicia el incremento de la resistencia al flujo sanguíneo mediado, entre otros factores, por la vasoconstricción de la vasa recta descendente y esto incide tanto a nivel medular como cortical. La vasoconstricción cortical o más precisamente la preglomerular puede reducir el flujo en la médula y en la vasa recta descendente; no obstante, la caída en la tasa de FG tiende a reducir la demanda de oxígeno secundario a la reducción de la reabsorción a nivel tubular¹⁹.
Un elemento peculiar lo constituye la osmolalidad de la médula renal, al ser el tejido de mayor osmolalidad del organismo humano. Su porción externa está constantemente expuesta a una osmolalidad entre 400-600 mosmol/kg de agua, en cambio su porción interna, a más de 1200.
Una vez que el contraste es filtrado en el glomérulo, no puede ser reabsorbido en los túbulos debido a que el agua se reabsorbe a ese nivel, esto propicia un incremento progresivo de la concentración del medio de contraste en los túbulos y con ello, aumenta la osmolalidad del líquido intratubular. El daño directo hiperosmolar de las células renales tubulares puede ocurrir siempre y cuando la osmolalidad del fluido intratubular exceda a la del ambiente medular²⁰.
Por otra parte, la osmolaridad y viscosidad de los medios de contraste pueden agravar el efecto citotóxico y vasoactivo, e inducir el mecanismo fisiopatológico detonante, pues la hiperviscosidad reduce la tasa de FG y la oxigenación a nivel medular, lo que propicia una disminución del flujo urinario con la consecuente retención de contraste a nivel renal¹⁹. Este efecto se produce en menor o mayor cuantía en relación al tipo de medio de contraste empleado²¹, lo que genera un desbalance entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, esto favorece el incremento de la concentración de especies reactivas de oxígeno con la reducción aparejada de óxido nítrico, lo que conlleva la disfunción endotelial^22,23.
El efecto citotóxico de los agentes contrastados puede deberse a la acción del iodo que contienen, el cual, debido al proceso de fotólisis, puede quedar desligado y generar una alta citotoxicidad²⁴. Entre los factores que inducen la fotólisis están el tiempo de almacenamiento de los medios de contraste y su exposición a la luz.  Por otra parte, propiedades específicas de estos medios de contraste, como la elevada osmolalidad, pueden incrementar la citotoxicidad intrínseca, de manera tal que mientras mayor sea la osmolalidad de un medio celular, mayor será la toxicidad inducida por iodo a una concentración dada²⁵.
Respecto a la fisiopatología de la NIC se puede concluir que es un proceso bien complejo y no del todo aclarado, donde se desencadena una cascada oxidativa que provoca daño, apoptosis celular e inhibición de la reabsorción tubular de proteínas, además de alterar el equilibrio de regulación renal vasodilatación-vasoconstricción, lo que finalmente produce la pérdida de nefronas, y túbulos, en última instancia.

AGENTES DE CONTRASTE
Los agentes contrastados que se emplean para estos fines contienen iodo, que absorben eficazmente los rayos X en el rango de energía de visualización angiográfica. Los contrastes iónicos monoméricos inicialmente utilizados, fueron meglumina hiperosmolar y sales sódicas del ácido diatrizoico. Estas sustancias se disocian en cationes y aniones con iodo que tienen una osmolalidad sérica ˃1500 mosmol/kg de agua, por lo que, debido a su hipertonicidad y a sus propiedades de neutralización del calcio (al formar quelatos), ocurrían muchas reacciones adversas; además debido a la disponibilidad de otros contrastes menos tóxicos, los iónicos raramente son utilizados, aunque cuando se seleccionan medios iónicos, es necesario tomar precauciones adicionales para evitar complicaciones.
Los medios no iónicos no se ionizan en solución y proporcionan más partículas que contienen iodo por milímetro de contraste que los iónicos. Su osmolalidad se reduce mucho (˂850 mosmol/kg) porque estas sustancias existen en solución como moléculas neutras sencillas y no neutralizan el calcio, por ende provocan menos reacciones adversas²⁶.
Los grandes estudios multicéntricos han comparado la primera generación de medios de contraste, los hiperosmolares (osmolalidad 1000-2500 mosmol/kg), con la segunda, de baja osmolalidad (400-800 mosmol/kg), y aseveran que los segundos presentan menor riesgo de producir NIC respecto a sus predecesores. De hecho, existe una correlación directa entre la osmolalidad de un medio de contraste y la aparición de NIC cuando esta es ˃800 mosmol/kg²⁷. Es importante mencionar que las soluciones contrastadas isosmolares, de menos toxicidad, condicionan un incremento en la viscosidad plasmática y urinaria en relación a las soluciones hipoosmolares²⁸ lo que se ha podido documentar ampliamente en estudios preclínicos²⁹ y en pacientes bien hidratados³⁰.
La osmolaridad de los diferentes medios de contraste ha sido objeto de numerosas comparaciones, por otra parte el volumen de contraste utilizado se ha identificado como un factor predictor independiente de desarrollo de NIC, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad renal previa; no obstante, no se ha establecido un volumen de contraste máximo específico, por lo que parece razonable limitar el uso de contraste yodado en procedimientos de intervencionismo coronario percutáneo (ICP) en la medida que sea posible³¹.

ICP DE URGENCIA
En este contexto, los datos, respecto a la incidencia y factores predictores de NIC, son escasos, ya que muchos estudios que los han evaluado han excluido a pacientes con infarto agudo de miocardio. En el subestudio CADILLAC 2³², la incidencia de NIC fue de solo 4,6%, lo cual puede ser debido a la exclusión de pacientes con enfermedad renal o en shock cardiogénico, así como a no disponer de mediciones diarias de la función renal. En una serie de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST resultó significativo la presencia de shock cardiogénico, diabetes mellitus, tiempo de reperfusión  superior a 6 horas, localización anterior del infarto, creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl y una urea sérica superior a 50 mg/dl³³; y en otra, se identificaron como elementos predictores de NIC, la edad mayor de 75 años, el empleo de balón de contrapulsación intraaórtico, la localización anterior del infarto, el mayor volumen de contraste y el tiempo a la reperfusión³⁴.

ICP SOBRE OCLUSIONES CRÓNICAS
El ICP sobre oclusiones totales crónicas conlleva la exposición a mayores volúmenes de contraste, por lo que el riesgo de desarrollo de insuficiencia renal aguda debe ser mayor tras este tipo de procedimientos. Pese a ello, la incidencia y los factores predictores de NIC en este contexto son poco conocidos, lo cual debe motivar la realización de otros estudios³⁵.

ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN
Debido a que una vez establecida la NIC no hay tratamientos efectivos, las medidas de prevención cobran una importancia vital³. Al parecer no se dispone de evidencias sustanciales pese a que se han realizado múltiples ensayos y metaanálisis que incluyen antagonistas del calcio, de adenosina y de endotelinas, teofilina, N-acetilcisteína, análogos de prostaglandinas, L-arginina, estatinas, dopamina, péptido natriurético, fenoldopam, manitol hipertónico, iloprost, probucol y furosemida^3,18,36. Con la posible excepción de N-acetilcisteína³⁷ a altas dosis, ningún tratamiento ha sido tan evaluado en múltiples ensayos en la profilaxis de NIC. Es importante mencionar que el papel nefroprotector de la N-acetilcisteína se atribuye a propiedades directas antioxidantes y  vasodilatadoras, y otras indirectas que podrían tener relación con la inducción de la síntesis hepática de glutatión³⁸. Pese  a ello, no existe una evidencia científica clara sobre las dosis a la que debe emplearse, lo que pudiera deberse a la vasta heterogeneidad de criterios de inclusión y tratamiento de los diferentes estudios, y en algunas instancias de las directrices de las publicaciones referentes al tema, que imposibilitan un aforamiento definitivo de la eficacia de muchas estrategias de prevención; lo mismo suele aplicarse a la comparación entre las pautas de hidratación³⁹, aunque sus efectos beneficiosos preprocedimiento están ampliamente aceptados y recomendados en las guías de prácticas clínica⁴⁰, al tener en cuenta que la deshidratación es un factor de riesgo individual para el desarrollo de NIC que puede evitarse.
Por otra parte, la hipovolemia es un sustrato importante en la patogénesis de la NIC, pues la depleción de volumen activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la vasopresina. Tanto la angiotensina II como la vasopresina reducen la tasa de filtrado urinario mediado por su efecto vasoconstrictor, lo que empeora la hipoperfusión medular y por ende, el daño provocado por el medio de contraste⁴¹. Esto expone la necesidad de hidratar previamente al paciente para poder garantizar a posteriori una tasa de filtración adecuada, además de reducir la viscosidad del fluido intratubular¹⁸. Se ha planteado que las soluciones bicarbonatadas son superiores a las soluciones salinas, aunque esto se mantiene en debate⁴². En el estudio REMEDIAL II⁴³ se compararon tres pautas de hidratación a) con suero salino y acetilcisteína, b) con bicarbonato sódico, acetilcisteína y suero salino y c) con ácido ascórbico, acetilcisteína y suero salino; y se demostró que la incidencia de NIC fue significativamente mayor en los pacientes aleatorizados a suero salino en relación a los que recibieron bicarbonato sódico. Aunque en otro estudio de pacientes con ERC que serían sometidos a suero salino o solución bicarbonatada y a la misma pauta de acetilcisteína, no existieron diferencias significativas entre ambos grupos⁴⁴.
Los diuréticos han sido evaluados en cuanto a la prevención de NIC e inicialmente fue sugerido que los osmóticos, como el manitol, tenían un efecto protector; aunque pudo constatarse en estudios posteriores que en lugar de un efecto preventivo ocurría todo lo contrario dado su efecto de rebote, aunque combinado con una solución glucosada confieren efecto protector, lo que aumenta la tasa de excreción urinaria además de reducir sustancialmente la viscosidad de la orina en comparación con el régimen de solución salina⁴⁵. Los diuréticos de asa se han asociado a la aparición de NIC, debido a su acción de incremento en la excreción urinaria, aparejado con la depleción del volumen extracelular; sin embargo, cuando se contrarresta este efecto con volumen suplementario, la furosemida a dosis baja (0,25 mg/kg) parece ser efectiva en la prevención de NIC, debido al bloqueo que ejerce sobre el cotransporte de sodio, potasio y cloro en el asa gruesa de Henle, lo que reduce la hipoxia medular provocada por la solución de contraste⁴⁶, como fue demostrado en dos ensayos clínicos en pacientes con ERC preexistente^43,47.
También se ha utilizado la N-acetilcisteína oral con hidratación parenteral⁴⁸; así como la administración intravenosa de vitamina E previa al procedimiento, que demostró efecto protector comparado con placebo⁴⁹; además, el ácido ascórbico ha demostrado menor eficacia nefroprotectora que dosis altas de N-acetilcisteína en pacientes con ERC y diabetes mellitus a los que se les realizó ICP⁵⁰.
Patti et al.⁵¹ han estudiado el efecto nefroprotector de las estatinas en pacientes con ICP, y encontraron que la incidencia de NIC fue menor en los tratados con estos fármacos; no obstante, este resultado no se puede extrapolar a pacientes con FG ≤ 40 ml/min/1,73 m², pues otro estudio con 80 mg de atorvastatina administrados dos días previos y posteriores al procedimiento, unido a una pauta de hidratación y N-acetilcisteína, no evidenció reducción de la incidencia de NIC⁵². Por otra parte,  Ozhan et al.⁵³ plantearon que altas dosis de estatinas administradas conjuntamente con N-acetilcisteína podrían ser efectivas en la profilaxis de la NIC.
Resulta obvio que los fármacos nefrotóxicos deben suprimirse días previos a los procedimientos de ICP, e incluirse como fármacos de riesgo los antiinflamatorios no esteroideos, los diuréticos de asa o los antibióticos nefrotóxicos (aminoglucósidos). No están contraindicados en principio los fármacos antihipertensivos del grupo de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, por lo que puede mantenerse su uso periprocedimiento. La metformina debe suspenderse al menos 48 horas antes debido al riesgo de inducir acidosis láctica en el contexto de una insuficiencia renal aguda inducida por contraste.
Se conoce que la hemodiálisis es un técnica efectiva en cuanto a la capacidad de lavado rápido de contraste en pacientes con ERC, pero los resultados de cuatro ensayos clínicos realizados para valorar el beneficio de la hemodiálisis profiláctica con respecto a las medidas habituales ofrecen resultados contradictorios^3,54. La hemofiltración es una técnica que, previa a la coronariografía, ha demostrado ser efectiva en la prevención de NIC si se compara con una pauta de hidratación exclusivamente⁵⁵, por lo que se ha sido sugerido que dicha técnica debe realizarse previa al ICP y mantenerse durante al menos 12-18 horas posteriores⁵⁶; sin embargo, se precisan de otros estudios para su establecimiento como medida profiláctica.
Como se puede observar no existe total eficacia de estas medidas, pues hay resultados especialmente controversiales. Entre las que se logra consenso en la actualidad para la prevención de NIC y que han tenido mejores resultados destacan: la selección homeostática adecuada del paciente, la hidratación y el uso del menor volumen posible de medios de contraste de baja osmolalidad. 

CONFLICTOS DE INTERESES

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

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Recibido: 1 de diciembre de 2015
Aceptado: 14 de enero de 2016

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