CorSalud 2019 Oct-Dic;11(4):317-325

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Biomarcadores en la falla cardíaca

MSc. Dra. Ana M. Jerez Castro
______________

Jefa de Departamento de Docencia e Investigación, Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. La Habana, Cuba. Presidenta del Grupo Cubano de Falla Cardíaca.

Correspondencia: AM Jerez Castro Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 Nº 702, Vedado, CP 10400. La Habana, Cuba. Correo electrónico: anamarjerez@infomed.sld.cu

RESUMEN

La insuficiencia o falla cardíaca es una enfermedad cada día más prevalente y precisa de complementarios que no solo confirmen lo presumido clínicamente, sino que también sean útiles en la evaluación pronóstica de quienes la padecen. En ese contexto aparecen en las guías de insuficiencia cardíaca, a inicios del año 2000, los biomarcadores con utilidad práctica. Con indicaciones diagnósticas, pronósticas y evolutivas, en cada momento clínico de esta enfermedad, tanto en fase aguda como crónica, su utilización traza pautas y estrategias en el tratamiento adecuado de estos enfermos. En este artículo de revisión se hace un breve acercamiento al tema.
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca, Biomarcadores cardíacos, Diagnóstico, Pronóstico

Biomarkers in heart failure

ABSTRACT

Heart failure is an increasingly prevalent disease, which requires additional blood tests that not only confirm what is clinically presumed, but also be useful in the prognostic evaluation of those who suffer from it. In this context, biomarkers with practical utility appeared in the heart failure guidelines, at the beginning of the year 2000. With diagnostic, prognostic and evolutionary indications in each clinical stage of this disease, both in acute and chronic stages, its use draws guidelines and strategies in the adequate treatment of these patients. In this review article, a brief approach to the subject is made.
Key words: Heart failure, Cardiac biomarkers, Diagnosis, Prognosis

Abreviaturas
PN: péptidos natriuréticos
BNP: siglas en inglés de péptido natriurético cerebral
NT-proBNP: siglas en inglés de fracción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B

INTRODUCCIÓN

En el marco del XXX Congreso Centroamericano y del Caribe de Cariología y IX Congreso Cubano de Cardiología, se efectuó el I Simposio Cubano de Falla Cardíaca. Sus organizadores fueron los miembros del Grupo Cubano de Falla Cardíaca constituido en junio de 2016, bajo la Presidencia de la Dra. MSc. Ana Margarita Jerez Castro, quien por más de 15 años ha desarrollado un trabajo en esta subespecialidad de la Cardiología, el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los enfermos con insuficiencia o falla cardíaca.
Este primer encuentro, que contó con conferencistas cubanos –expertos en los diferentes elementos que conforman la fisiopatología de este gran síndrome y su abordaje multidisciplinario–, con sus respectivas charlas, mostraron la magnitud y complejidad del tema, debido a su multifactorialidad etiológica, así como a las comorbilidades que lo acompañan, que no pocas veces son subestimadas durante la conducta terapéutica habitual.
El evento estuvo estructurado en dos sesiones de trabajo, en un primer momento se dictaron conferencias con temas tan puntuales como el de los biomarcadores en la falla cardíaca, la complejidad de las arritmias en los pacientes con esta enfermedad, la cardiotoxicidad como expresión de la falla cardíaca en el enfermo oncológico y las bases genéticas en dichos escenarios; además, se presentó el proyecto: Modelo Cubano de Unidades Integrales de Falla Cardíaca. En un segundo momento, en sesión de tarde, otros fueron los temas abordados: las comorbilidades asociadas a la enfermedad (síndrome cardiorrenal, anemia, déficit de hierro), las miocardiopatías, el tratamiento no farmacológico de la falla cardíaca, y terminó el evento con la presentación de la conferencia «Estrategias diagnósticas y terapéuticas de la falla cardíaca para la atención primaria de salud».
Nos honraron con su presencia como conferencistas las excelentes profesoras Dra. Margarita Dorantes Sánchez y Dr.Cs. Amalia Peix González; además, MSc. Dra. Hilda Roblejo Balbuena, MSc. Dra. Xiomara Castello Villalón, MSc. Dra. Yudmila Borges Moreno, Dr. Aníbal González Trujillo, Dra. Sheila Hechavarría Pouymiró, Dra. Grisel Guevara Mirabal y MSc. Dra. Ana Margarita Jerez Castro.

DEFINICIÓN

La falla cardíaca se define como un problema creciente y mayor de la salud pública, cuya aparición no es solo el resultado de sobrecarga o daño miocárdico, sino de una compleja interrelación entre mecanismos genéticos, inflamatorios, neurohormonales y cambios bioquímicos que activan los miocitos cardíacos, el intersticio o ambos; e incrementa el número de enzimas, hormonas, sustancias biológicas y otros marcadores, que generan estrés y mal funcionamiento miocárdico, y lesión celular¹.
La insuficiencia cardíaca descompensada es un trastorno frecuente y heterogéneo que en ocasiones resulta difícil de diagnosticar y tratar. Su evaluación e identificación correcta en los pacientes con disnea (el síntoma cardinal de los afectados) pueden resultar difíciles, y cuando existen dudas acerca del diagnóstico, el riesgo es mayor. Además, este retraso diagnóstico se asocia a una mayor mortalidad. En consecuencia, la falla cardíaca no representa solo la morbilidad, sino que se asocia a unos gastos de asistencia médica considerables; por lo que son imprescindibles mejoras en la evaluación diagnóstica y el tratamiento, sobre todo ante la incidencia y prevalencia crecientes de esta afección en la comunidad².
Aunque el diagnóstico de la falla cardíaca es, y deberá ser siempre, basado en una historia clínica y una exploración física exhaustiva, se ha demostrado que las pruebas complementarias que respaldan el juicio clínico mejoran la exactitud del diagnóstico y facilitan el pronóstico y el tratamiento de los pacientes. Para que resulten útiles, estas pruebas complementarias deben ser de acceso rápido, fáciles de interpretar, adicionales a las variables clínicas y otras pruebas objetivas, y tener una relación costo-efectividad favorable. A este respecto, a lo largo de la última década han aparecido varios biomarcadores que facilitan el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca^3,4.

Cómo definir los biomarcadores
Los biomarcadores son, como lo dice la palabra, marcadores biológicos que pueden incluir características demográficas, estudios de imagen cardíaca o, incluso, la determinación de un polimorfismo genético específico; sin embargo, este término se emplea para referirse a moléculas circulantes (Figura 1) que se determinan mediante análisis que quedan fuera de las pruebas rutinarias habituales^3-5. Entre los utilizados en la insuficiencia cardíaca, los péptidos natriuréticos (PN) son los mejor estudiados y validados, y constituyen el patrón de referencia con el que se comparan todos los demás marcadores para esta enfermedad.

Los PN se incluyeron en el algoritmo diagnóstico del paciente con IC en las guías de práctica clínica del año 2001⁴ y en el año 2005 se citaron por primera vez valores de referencia para el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca aguda (Tabla)^6,7.

Tabla. Valores de péptidos natriuréticos, según escenario clínico y rango de edad.

Para el uso de los biomarcadores se deben cumplir tres criterios básicos⁸: 1) ser exactos, medibles, de manera asequible para el clínico, con un costo razonable, y evaluables en corto tiempo, 2) proveer información, pero no es prudente considerarlos como toda la disponible para ser valorada por el clínico, y 3) la interpretación de sus resultados y las consecuentes decisiones médicas deben ser inteligentes y equilibradas. A su vez, estos biomarcadores deben proveer información importante para satisfacer los siguientes criterios: definir la patogénesis de la falla cardíaca, identificar los grupos de mayor riesgo a padecerla, y ayudar a su diagnóstico, a estratificar el riesgo, y a guiar la conducta terapéutica. Braunwald¹ los clasifica en siete categorías, seis donde incluye a los que están bien establecidos y una séptima para los nuevos (Figura 2).

Se puede resumir entonces que para que un biomarcador tenga interés de uso clínico debe reunir tres criterios:

1. Tener costo y tiempo de realización razonables.

2. Aportar información aún no disponible para la evaluación clínica.

3. Debe servir para tomar decisiones médicas.

En una encuesta de la Sociedad Española de Cardiología⁹ realizada en enero de 2015, donde se incluyeron 107 hospitales públicos, con una población atendida de más de 31 millones de habitantes, la determinación urgente de PN estaba disponible en el 65% de los servicios de urgencias, lo que representa solo el 66% de la población atendida por el conjunto de esos servicios.
Basado en consensos de expertos, se han establecido los siguientes puntos de corte para la exclusión de la insuficiencia cardíaca aguda a partir de los valores de PN: BNP ≤100 pg/ml, NTproBNP ≤300 pg/ml (Tabla) y ≤120 pmol/L para el MR-proANP (Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide: propéptido natriurético atrial de la región media)⁷.

TIPOS DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Existen tres tipos de PN^7,10,11:

• - Tipo A, PN atrial (ANP, por sus siglas en inglés), que se produce en los miocardiocitos y tiene un efecto sistémico.

• - Tipo B, PN cerebral (BNP, por sus siglas en inglés), que también se produce en los miocardiocitos y tiene un efecto sistémico.

• - Tipo C, que se produce fundamentalmente en las células endoteliales y actúa como un factor autocrino y paracrino.

Los efectos de estos PN están mediados por su unión a 3 tipos de receptores, dos funcionales y uno de aclaramiento^10,11. Los funcionales (natriuretic peptide receptor [NPR]) se han caracterizado como tipo A (NPR-A) y tipo B (NPR-B), y se expresan en el sistema cardiovascular y múltiples órganos (pulmón, riñón, piel y cerebro). La unión a estos receptores estimula la producción monofosfato de guanidina cíclico (GMPc).
El aclaramiento del BNP circulante se produce de forma activa por su unión al receptor tipo C (NPR-C) y por acción de la neprilisina. Esta, a su vez, es una endopeptidasa neutra de membrana que degrada la estructura de anillo existente en el BNP, proBNP y pre-proBNP, pero no en el BNP y provoca proteólisis de dichas moléculas. En condiciones de homeostasis predomina el aclaramiento mediante fijación al NPR-C; pero en situación de sobrecarga de volumen o presión (como ocurre en la insuficiencia cardíaca) predomina el aclaramiento por neprilisina^11,12.

Tipos de péptido natriurético Tipo B
En la circulación existen 3 formas mayoritarias de PN de tipo B: El BNP de 76 aminoácidos, biológicamente inactivo; el BNP de 32 aminoácidos, biológicamente activo; y la molécula precursora, proBNP, de 108 aminoácidos cuya actividad biológica es aproximadamente un 10% de la de BNP¹².
Estos PN de tipo B son producidos en aurículas y ventrículos. El ventrículo izquierdo es la principal fuente, pero la producción por parte de las aurículas es significativa. La vida media de BNP es de 21 min y la de BNP de aproximadamente 70 min. Por este motivo, la concentración de BNP es superior a la de BNP¹³.

MOMENTOS PARA CUANTIFICAR LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Cuatro son los momentos clave en la falla cardíaca donde tienen especial valor la cuantificación de los PN: para hacer el diagnóstico, para evaluar pronóstico, durante el seguimiento y tratamiento, y para la continuidad asistencial.

A. Al diagnóstico
Su medida, añadida al juicio clínico, mejora la precisión diagnóstica respecto al juicio clínico aislado, particularmente en situaciones de incertidumbre. Su utilidad ha sido estudiada en pacientes donde la disnea es el síntoma principal de consulta, y viene principalmente determinada por el elevado valor predictivo negativo para excluir insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes sin un diagnóstico previo¹⁴.
En resumen un valor elevado de BNP > 400 pg/ml, independientemente de la edad, debe hacer considerar el diagnóstico de insuficiencia cardíaca como probable (Tabla), con un valor predictivo positivo del 86%¹⁴.
En Urgencias: La medida de las concentraciones de PN tipo B debe realizarse en todos los pacientes que acuden por disnea, en quienes existe sospecha de insuficiencia cardíaca «de novo» (sin diagnóstico previo establecido)^15,16.
De forma ambulatoria: La medición de las concentraciones de PN debe ser accesible en las consultas ambulatorias a criterio médico en pacientes que presentan sospecha clínica de insuficiencia cardíaca «de novo». Se recomienda su solicitud en aquellos pacientes con duda diagnóstica, tras la valoración clínica inicial y que el resultado esté disponible, idealmente, antes de 48 horas de la obtención de la muestra. Este resultado debe servir para excluir la enfermedad, si es menor que los valores de referencia (BNP <125 pg/ml y BNP <35 pg/ml); pues las concentraciones inferiores tienen un valor predictivo negativo entre 96-99%. Es importante señalar que su solicitud inicial es preferible a la ecocardiografía (por accesibilidad y coste económico), especialmente si esta última tarda más de 7 días en realizarse; además, un valor superior a los de exclusión hace recomendable el inicio del tratamiento para la insuficiencia cardíaca, y la indicación del ecocardiograma para definir la presencia de cardiopatía^3,4,6,17.

B. Para evaluar pronóstico
Toda elevación de la concentración de PN debe interpretarse no solo como apoyo al diagnóstico, sino como «señal de alarma» que aporta información de riesgo a corto y medio plazos, de forma complementaria al criterio clínico. En cualquier escenario de la práctica clínica, a mayor concentración de PN mayor es el riesgo de complicaciones y peor la evolución; por eso su utilidad en la valoración del pronóstico se aplica principalmente a los pacientes con insuficiencia cardíaca, pero debe tenerse en cuenta que la presencia de concentraciones elevadas en otras enfermedades, como marcador de estrés y daño cardíaco, también identifica un mayor riesgo cardiovascular.
La medición de PN como herramienta de evaluación de riesgo no debe realizarse de forma rutinaria, sino como un apoyo al criterio clínico, restringido a los pacientes en los que la información que proporcione condicione la toma de decisiones terapéuticas¹⁵.
En Urgencias: En pacientes hospitalizados o que acudan a los servicios de Urgencias, son aplicables los mismos criterios del apartado anterior; además, las siguientes situaciones pueden justificar el uso de PN cuando existan dudas sobre: a) la decisión de ingreso hospitalario, b) el grado de cuidados y la unidad de ingreso, y c) el uso o retirada de dispositivos o terapias de apoyo circulatorio.
Interpretación de resultados: Valores absolutos de BNP superiores a 5000 pg/ml se asocian a un mayor riesgo de complicaciones graves. «A mayor concentración de PN peor es el pronóstico». En presencia de concentraciones muy elevadas de PN, pero ausencia de signos de insuficiencia cardíaca, siempre debe considerarse la posibilidad de un estado de estrés cardiovascular grave, no atribuible a esta enfermedad, como puede ocurrir en caso de sepsis o tromboembolia pulmonar^14-16.
De forma ambulatoria: En pacientes en consultas ambulatorias, las siguientes situaciones pueden justificar la medición de PN1¹⁷:

• - Insuficiencia cardíaca crónica con dudas acerca del criterio de derivación al especialista, Urgencias o ingreso hospitalario.

• - Los pacientes atendidos en las consultas especializadas de insuficiencia cardíaca avanzada para la toma de decisiones terapéuticas, especialmente referidas a la indicación de trasplante cardíaco y al implante de dispositivos.

Interpretación de resultados: Debe considerarse que valores de BNP por encima de 1000 pg/ml indican un mayor riesgo de muerte u hospitalización. El aumento de riesgo es lineal; a mayor concentración, mayor riesgo. Cualquier valor debe interpretarse en el contexto clínico, teniendo en consideración factores modificadores como la edad y las comorbilidades^15-18.

C. Seguimiento y tratamiento
La utilidad de los PN se ha demostrado principalmente en pacientes <75 años con disfunción sistólica. Los estudios con este fin se han realizado en unidades especializadas en insuficiencia cardíaca, por lo que su uso solo debe contemplarse en dicho contexto y por personal entrenado. También pueden valorarse las mediciones repetidas de PN en circunstancias concretas, para la toma de decisiones dentro de protocolos específicos, y como apoyo al criterio clínico¹⁶.
En hospitalización: En pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca agudizada se establecen las siguientes recomendaciones:

• - Para el uso seriado de los PN se requiere obtener un valor al ingreso (en las primeras 24 horas), pues sus cambios deben interpretarse en términos de reducción relativa respecto al valor inicial.

• - La reducción de PN en términos relativos tiene mayor utilidad que en términos absolutos; una reducción del 30% representa el umbral que se ha asociado a una mejor evolución.

• - Su medición como guía terapéutica, en tiempos intermedios entre el ingreso y el alta, no está justificada y debe restringirse a situaciones concretas, como el ajuste diurético para la resolución de la congestión.

• - Su medición seriada no debe realizarse para elegir el momento del egreso hospitalario; pero pueden servir como apoyo al criterio clínico de alta, cuando se considera la evolución de sus concentraciones.

De forma ambulatoria: En el seguimiento de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca se recomienda la medición de PN dentro de unidades o consultas especializadas para:

• - Confirmar descompensaciones, en aquellos casos en que exista una duda clínica razonable¹⁶.

• - Optimizar el tratamiento médico. Los PN pueden ayudar a optimizar el tratamiento farmacológico, basado en el objetivo de conseguir un BNP inferior a 1000 pg/ml¹⁷.

• - En consultas no especializadas, su uso se debe limitar a la confirmación de descompensaciones en pacientes en los que se dispone de un valor en situación clínica estable.

D. Continuidad asistencial
Los PN ofrecen información relevante para los diferentes profesionales implicados en el cuidado del paciente con insuficiencia cardíaca, que puede ser variables durante su evolución^18-20. El carácter crónico y la complejidad de esta enfermedad implican la intervención de equipos multidisciplinarios, de ahí la importancia de contextualizar las concentraciones de PN de cada paciente en cada momento evolutivo. Por ello se recomienda que se reflejen en la historia clínica e informes médicos cuantos valores de PN se obtengan en cada momento de la evolución de la enfermedad, y que se incluyan en los informes de egreso todos los valores obtenidos durante la hospitalización¹⁸.
En las guías de tratamiento de insuficiencia cardíaca de la ACC/AHA de 2017 se muestra un gráfico sobre la secuencia de indicación de los biomarcadores en pacientes con falla cardíaca, que vale la pena consultar²¹.

OTROS BIOMARCADORES
Troponinas de alta sensibilidad
Las troponinas cardíacas son proteínas contráctiles del miocardiocito que se liberan a la circulación cuando existe daño celular¹⁹, aunque también se elevan en situaciones distintas a la enfermedad coronaria, e indican daño miocárdico. Entre ellas, están: procesos inflamatorios locales (miocarditis) y sistémicos (sepsis), tóxicos (antraciclinas), traumáticos (contusión cardíaca), exceso adrenérgico (accidentes cerebrovasculares, Tako-Tsubo) e insuficiencia renal avanzada. Además, un amplio grupo de situaciones con una discordancia entre demanda y aporte energético, sin que exista enfermedad coronaria inestable o significativa^7,19.
La presencia de troponinas circulantes, incluso a baja concentración, debe ser interpretada como una clara señal de alarma que informa de un mayor riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca, como plantean Mallick y Januzzi⁷ (Figura 3).

ST2 soluble
Son las siglas de supresor de tumorigenicidad. ST2 es miembro de la familia de receptores de interleucina-1 (IL-1). Es una proteína que está regulada al alza en los estados de tensión mecánica de los miocitos cardíacos y se ha demostrado que desempeña un papel importante en la hipertrofia y la fibrosis miocárdicas²². Esta proteína la liberan también las células endoteliales y puede intervenir en el desarrollo de aterosclerosis e hipertensión arterial²².
Según Mallick y Januzzi⁷, y Pascual-Figal et al²⁰, el estudio PRIDE mostró la importancia de los PN con relación al diagnóstico de insuficiencia cardíaca, y las concentraciones de ST2 soluble mostraron una intensa asociación con la gravedad de los síntomas y fueron casi lineales respecto a la mortalidad a corto y largo plazos. Lo cierto es que mientras mayor sea el número de biomarcadores que se elevan en pacientes con insuficiencia cardíaca, mayor es la mortalidad⁷.

Galectina-3
Es un péptido soluble que secretan los macrófagos durante la fagocitosis, que secretan colágeno, y es un importante mediador en la fase inicial del proceso que conduce a la fibrosis cardíaca y en otras localizaciones; además, se ha demostrado que está elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, por lo que representa un biomarcador pronóstico para eventos adversos futuros como muerte y rehospitalización²³. Lo que coincide con lo planteado por Mallick y Januzzi⁷, que en el primer estudio de determinación de galectina-3 en la insuficiencia cardíaca aguda descompensada, el PRIDE, se incluyeron 559 pacientes, y se encontró que la concentración más alta de galectina-3 fue un potente predictor independiente de mortalidad a 60 días y rehospitalización por insuficiencia cardíaca.

Región media de proadrenomedulina (MR-proADM)
Aislada por primera vez de las células de feocromocitoma humano, la adrenomedulina es una hormona peptídica con efectos natriuréticos, vasodilatadores e hipotensores, mediados por monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), óxido nítrico y sistemas de prostaglandina renal²⁴. Se expresa en muchos sistemas de órganos y tejidos, incluidos los tejidos cardiovascular, renal, pulmonar, cerebrovascular, gastrointestinal y endocrino^7,24. Según Mallick y Januzzi⁷, en el estudio PRIDE, la MR-proADM tuvo valor independiente pronóstico de muerte, con una reclasificación del riesgo a 1 (HR 2,70; p<0,001) y 4 años (HR 1,51; p=0,03).

Biomarcadores renales
La disfunción renal en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada es bastante frecuente y se manifiesta, en un alto porcentaje, como una lesión renal aguda que resulta en un empeoramiento de la función renal en hasta el 25% de los pacientes, con elevación manifiesta de la urea y la creatinina plasmáticas y una reducción de la tasa de filtración glomerular; por lo que se asocia con un riesgo considerablemente mayor de evolución desfavorable y aparición de eventos adversos²⁵.
Más recientemente se han evaluado nuevos biomarcadores de estimación de la función renal, como la cistatina C o la proteína traza beta (BTP, por sus siglas en inglés), para determinar su capacidad de predicción en la mortalidad en la insuficiencia cardíaca aguda descompensada^7,25,26. Ambos superan a la creatinina sérica al ser más sensibles en la detección de alteraciones en las formas más leves de disfunción renal, por lo que aportan una evaluación más precisa del riesgo^7,25.
También se han evaluado otros nuevos biomarcadores^7,25-28 para identificar la lesión renal en este mismo contexto y se han obtenido buenos resultados con la lipocalina asociada a la gelatinasa neutrofílica (NGAL), la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa y la molécula de lesión renal-1. Aparte de su utilidad para el pronóstico en ese contexto, conocer el riesgo de lesión renal aguda podría ser útil para evitar la exposición a sustancias nefrotóxicos, como el contraste intravenoso o ciertos fármacos nefrotóxicos^24-26.

EPÍLOGO
Es importante acotar que la utilidad de los biomarcadores en los pacientes con falla cardíaca está muy bien establecida, desde el diagnóstico, transitando por las diferentes etapas de la enfermedad, hasta la estimación pronóstica, lo que nos ofrece una curva cronológica que permite evaluar la evolución del paciente y la efectividad de las estrategias terapéutica empleadas, todo lo cual contribuye al mejor pronóstico en estos enfermos. En nuestro país, por su disponibilidad real, estarían indicados en el primer contacto médico y para evaluar la respuesta terapéutica, sobre todo en aquellos casos cuya causa no está bien definida; y en pacientes jóvenes, en quienes una positiva respuesta terapéutica redundaría en un mejor pronóstico y un cambio favorable de la clase funcional.

CONFLICTOS DE INTERESES

La autora declara que no existen conflictos de intereses.

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Recibido: 1 de marzo de 2019
Aceptado: 18 de abril de 2019