CorSalud 2020 Oct-Dic;12(4):408-414

ARTÍCULO ORIGINAL BREVE

Índice de compactación cardíaca calculado en embriones humanos de los estadios 17 al 23 de Carnegie

MSc. Dra. Mirka Navas Contino¹, MSc. Dra. María A. Vila Bormey¹, Dr.C. Elibet Chávez González², Dra. María N. Martínez Lima¹, MSc. Dra. Belkis Alfonso Aguila¹ y Dra. Larissa Silverio Ruiz¹
______________

1. Departamento de Ciencias Morfológicas, Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

2. Servicio de Estimulación Cardíaca y Electrofisiología, Cardiocentro Ernesto Che Guevara. Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

Correspondencia: M Navas Contino. Universidad de Ciencias Médicas. Carretera Acueducto y Circunvalación. Santa Clara 50200. Villa Clara, Cuba. Correo electrónico: revista.corsalud@gmail.com

RESUMEN

Introducción: Aún persisten controversias en los eventos de la morfogénesis cardiovascular y una ausencia, casi total, de parámetros morfométricos en las fases iniciales de su desarrollo.
Objetivos: Determinar la razón miocardio no compactado/miocardio compactado (NC/C) en ambos ventrículos y la evolución cronológica de esta razón en el período estudiado.
Método: Se realizó un estudio descriptivo, transversal, con 18 embriones humanos pertenecientes a la Embrioteca de la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara (Cuba) clasificados entre los estadios 17 y 23 de Carnegie. Se determinó el índice NC/C, el cual no es más que el cálculo matemático de la razón entre las porciones no compactada y compactada por espécimen y por estadios.
Resultados: Los resultados de la aplicación de este índice en el ventrículo derecho de los embriones son: 7,17; 4,26; 3,12; 2,79; 2,36; 2,84 y 2,10 en los estadios de Carnegie 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 23, respectivamente. En estos mismos especímenes se obtuvo como resultado en el ventrículo izquierdo: 5,0; 3,80; 2,68; 2,18; 2,50; 2,01 y 1,56, igualmente organizado por estadios.
Conclusiones: Los índices NC/C obtenidos sustentan cuantitativamente que la compactación del miocardio ventricular avanza en los estadios evaluados; sus valores, mayores en el vértice, denotan que es posible que aún no haya concluido en esta zona.
Palabras clave: Embrión humano, Desarrollo embrionario y fetal, Compactación miocárdica, Morfometría, Índice de compactación

Cardiac compaction index calculated in human embryos of Carnegie stages 17-23

ABSTRACT

Introduction: Controversies still persist regarding the events of cardiovascular morphogenesis and an almost total absence of morphometric parameters in the initial phases of its development.
Objective: To determine the non-compacted to compacted (NC/C) myocardium ratio in both ventricles and the chronological progression of this ratio in the period studied.
Method: A descriptive, cross-sectional study was carried out with 18 human embryos belonging to the Embryoteca of the Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara (Cuba) classified between Carnegie stages 17 and 23. The NC/C ratio —which is simply the mathematical calculation of the ratio between the non-compacted and compacted portions per specimen and per stage— was determined.
Results: The application of this ratio in the right ventricle of the embryos obtained the following results: 7.17; 4.26; 3.12; 2.79; 2.36; 2.84 and 2.10 in Carnegie's stages 17, 18, 19, 20, 21, 22 and 23, respectively. In these same specimens, the left ventricle yielded the following results: 5.0; 3.80; 2.68; 2.18; 2.50; 2.01 and 1.56, also organized by stages.
Conclusions: NC/C ratios obtained quantitatively support a progression of the ventricular myocardial compaction in the evaluated stages; their higher values at the apex denote that it may still be incomplete in this zone.
Key words: Human embryo, Embryonic and fetal development, Myocardial compaction, Morphometry, Compaction index

INTRODUCCIÓN

El corazón es la estructura anatómica cuyo estudio ha suscitado más interés en el campo de las ciencias médicas desde los albores de la humanidad, y si bien el estudio de su anatomía y desarrollo ha sido realizado por numerosos autores, aún persisten controversias en los eventos de su morfogénesis y una ausencia, casi total, de parámetros morfométricos en las fases iniciales de su desarrollo^1,2.
Luego de producirse el repliego (looping) del tubo primitivo, al final de la cuarta semana de gestación, emergen las primeras trabeculaciones, comenzando por las capas internas del miocardio en el sector de su curvatura externa. Morfológicamente este evento involucra crecimiento diferencial, con mayor proliferación de los miocitos a lo largo de la curvatura externa con respecto a la interna^3,4. En las semanas siguientes se produce un crecimiento centrípeto de las trabeculaciones con un aumento de su superficie, lo que es fundamental para incrementar el área de intercambio gaseoso con la sangre dentro del tubo cardíaco y permitir un crecimiento de la masa miocárdica cuando todavía no existe un sistema de irrigación coronaria especializado⁵.
En las etapas iniciales del desarrollo embrionario el conjunto de células de la placa cardiogénica se transforma en un cúmulo de materia separada por recesos lacunares y sinusoidales, que confieren a la pared del corazón primigenio, de cinco semanas, una apariencia semejante a una esponja. Entre la quinta y la octava semana, el miocardio del embrión se engruesa y organiza a sí mismo, proceso conocido como trabeculación y compactación^4,6. La trabeculación hace referencia a proyecciones de tejido muscular a la luz ventricular, así la superficie interna deja de tener paredes lisas para convertirse en trabeculadas. A medida que aumentan las trabéculas musculares, el endocardio, originalmente simple, se introduce en los espacios que quedan entre ellas y las reviste. Las trabéculas, con una contractilidad y conducción coordinadas, estimulan el crecimiento de los ventrículos, desde el principio, sin necesidad de haberse formado la circulación coronaria^7,8.
La compactación hace referencia a la alineación de los miocitos desde una compresión aleatoria e imprecisa, tal como están en el miocardio inmaduro, hasta ramas de miocitos con una gran compresión y coordinación, que funcionan como una unidad en el miocardio maduro^7,8. El proceso de compactación permite que proliferen los tejidos de la capa externa de los ventrículos y provoca su crecimiento. La agrupación y compresión del trabeculado basal contribuye a aumentar el espesor de la capa compacta, que es más pronunciada en el ventrículo izquierdo. La proliferación de la capa miocárdica externa retiene su consolidación y puede extenderse considerablemente una vez que la circulación coronaria se establece. Los recesos lacunares o sinusoides se transforman en capilares intramiocárdicos, y la pared adquiere una mayor densidad⁹.
Este mecanismo parece también ser responsable de la formación del septum interventricular, el que aumenta gradualmente su espesor y asciende entre los ventrículos. Luego de completada la formación del tabique interventricular, ocurre la remodelación de los ventrículos: se comprime la capa compacta y aumenta el espesor y volumen de estos^7,9. Se ha establecido recientemente que la interacción entre el miocardio y endocardio, que lleva a la diferenciación de trabéculas y capas de miocardio, se controla por la vía de señalización NOTCH¹⁰. Este proceso de compactación cambia el mecanismo de nutrición celular desde la superficie endocárdica hacia un sistema vascular especializado que proviene de los vasos epicárdicos y en su desarrollo, involucra a factores de crecimiento endotelial como neurregulinas y angiopoyetinas¹¹.
Las trabeculaciones son más gruesas en el ventrículo derecho, que conserva cierto grado de trabeculación, y son irrigadas por las coronarias, no por los sinusoides. Esta capa nunca excede la compacta en corazones normales¹². La falla en el transcurso de la compactación daría origen al ventrículo izquierdo no compactado, lo que explicaría su similitud con el corazón embrionario. El momento evolutivo en que se detiene el proceso determinará la gravedad del fenotipo resultante y el ápex es el sector más afectado por ser el último en compactarse¹³.
Este es uno de los eventos de la cardiogénesis menos referenciado, fenómeno por el cual se ultiman los detalles del miocardio ventricular y la circulación coronaria definitiva. Cuenta solo con referencias cualitativas desde 1975¹⁴, sin una descripción del proceso desde la perspectiva cuantitativa; sin embargo, su implicación patológica como ventrículo izquierdo no compactado, el cual se diagnostica mediante ecocardiografía, se hace a través de indicadores cuantitativos. Por estas razones, el objetivo de esta investigación ha sido determinar la razón miocardio no compactado/miocardio compactado (NC/C) en ambos ventrículos, y determinar la evolución cronológica de esta razón entre los estadios 17 y 23 de Carnegie.

MÉTODO

Se realizó una investigación descriptiva y transversal, en el período comprendido entre diciembre de 2016 a diciembre de 2018. Se estudiaron embriones pertenecientes a la Embrioteca de la Facultad de Medicina, en la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara, Cuba.

Población
Embriones en estadios comprendidos entre las cinco y ocho semanas del desarrollo, donde está señalado que ocurre el proceso de compactación. Se procesaron mediante le técnica histológica de parafina y se clasificaron, según el sistema de estadios acorde a los criterios establecidos por el Instituto Carnegie¹⁵.

Muestra
La muestra quedó conformada por 18 embriones correspondientes a las semanas siete y ocho del desarrollo, comprendidos entre los estadios 17 y 23 de Carnegie, en los que se garantizó una buena calidad en la imagen histológica del corazón: 9 fueron procesados en corte transversal e igual número en corte longitudinal.

Técnica
El estudio histológico secuencial plano a plano, de los cortes de las estructuras cardíacas de cada uno de los embriones se realizó mediante un microscopio óptico convencional OPTECH (aumento 4x). Del total de láminas por embrión se seleccionaron las correspondientes a cavidades ventriculares derecha e izquierda, las cuales fueron fotografiadas con una cámara Canon PowerShot G11, adaptada al ocular del microscopio óptico y, de estas, se seleccionaron las que permitieron una visualización íntegra y de mejor calidad para el estudio morfométrico.
Los datos morfométricos del corazón fueron obtenidos mediante el software ImageJ, diseñado originariamente por Wayne Rasband, del National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos. Se realizó la calibración del programa para obtener las medidas en micras (μm). Para ello se realizó un cambio de unidades de píxeles, que utiliza el ImageJ, a micras; y, posteriormente, a milímetros (mm).

Variables
Se analizaron 9 variables, 3 por cada una de las paredes del corazón evaluadas:

- Grosor de la pared lateral del ventrículo derecho (compacto, trabeculado y total)
- Grosor de la pared lateral del ventrículo izquierdo (compacto, trabeculado y total)
- Grosor de la pared del vértice de ventrículo izquierdo (compacto, trabeculado y total)

Las mediciones morfométricas se ejecutaron en todos los cortes del corazón donde se visualizaron las paredes ventriculares mencionadas (Figura). Se realizaron siete lecturas de cada variable a estudiar en cada uno de los cortes y se consideró la media aritmética de las medidas obtenidas por variable. En los estadios de Carnegie, representados por un sólo embrión, se consideraron los valores máximos de cada variable expresada en mm y en los estadios que había más de un espécimen, se consideró la media del conjunto de ellos, en mm.

Procesamiento estadístico
Se empleó el paquete estadístico SPSS para Window versión 20.0 y se aplicó la estadística descriptiva por espécimen, donde se asumió el valor máximo, y por estadios de Carnegie estos valores fueron promediados. Se calculó el índice NC/C, razón entre las porciones no compactada (trabeculada) y compactada, por espécimen y por estadios.

Ética
La investigación cuenta con los permisos del Comité de Ética de la Investigación de la Facultad de Medicina y de la Unidad de Investigaciones Biomédicas (UNIB) de la propia Universidad Médica de Villa Clara.

RESULTADOS

En un intento de aproximación al cálculo del índice NC/C que se realiza en el corazón adulto para detectar ventrículo izquierdo no compactado, se ejecutó este mismo cálculo a partir de las medidas morfométricas obtenidas en los especímenes estudiados. Según la referencia del adulto, un valor mayor de 2,0 en vistas ecocardiográficas y de 2,3 en resonancia magnética, representa un miocardio ventricular no compactado^10,18.
Los resultados de la aplicación de este índice NC/C se muestran en la tabla 1, donde se aprecia que en el ventrículo derecho de estos embriones su resultado fue: 7,17; 4,26; 3,12; 2,79; 2,36; 2,84 y 2,10 según los estadios de Carnegie del 17 al 23, respectivamente, y en el ventrículo izquierdo de estos especímenes fue: 5,0; 3,80; 2,68; 2,18; 2,50; 2,01 y 1,56, organizado igualmente por estadios.
En la tabla se muestra, además, la aplicación de este índice de compactación a las variables morfométricas en el vértice cardíaco, con un resultado como sigue: 6,0 en el estadio 18; 4,80 en el estadio 19; 4,43 en el estadio 20; 3,52 en el estadio 22 y 2,96 en el estadio 23 de Carnegie.

Tabla 1. Aplicación del índice de compactación (no compacto/compacto) a las variables morfométricas estudiadas.

DISCUSIÓN

Una nueva forma de miocardiopatía es el ventrículo izquierdo no compactado, una alteración fascinante, que aunque antes se consideraba rara, actualmente es el tercer tipo de cardiopatía primaria más frecuente en edades pediátricas, con una prevalencia de 9,2% en niños. Se diagnostica con una frecuencia creciente, desde la edad fetal hasta la adultez y es más común en hombres, con una prevalencia variable entre el sexo masculino (0,015-0,25%) y el femenino (0,014-0,14%)¹⁶.
En la actualidad existen varios grupos de criterios para diagnosticar la enfermedad. Tienen, de forma general, algunos puntos en común y también diferencias relacionadas con los criterios de referencia. La ausencia de un verdadero criterio de referencia o gold standard (como un marcador genético confiable) hace engorrosa la distinción de cuáles son los criterios de mayor precisión diagnóstica. Algunos autores han llamado la atención sobre la pobre concordancia entre los distintos grupos de criterios y la tendencia al sobrediagnóstico de la enfermedad¹⁶.
Tres grupos de criterios son los tradicionalmente reconocidos, citados por varios autores (Tabla 2), según refieren Mérida Álvarez et al.¹⁸.

Tabla 2. Criterios diagnósticos de ventrículo izquierdo no compactado citados por Mérida Álvarez et al.¹⁸.

Existen diferencias entre los criterios diagnósticos enunciados y cada uno presenta sus limitaciones; sin embargo, los más ampliamente usados fueron publicados por Jenni y colaboradores (citado por Mérida Álvarez et al.¹⁸) y están basados en medidas ecocardiográficas realizadas en adultos. Este criterio fue valioso para orientar el trabajo y al coincidir con las valoraciones emitidas por otros autores, se utilizó en este estudio. Se recomienda, de forma adicional, cuantificar el número de segmentos ventriculares no compactos y asignar a cada uno de ellos el respectivo valor del índice, lo cual probablemente tenga utilidad diagnóstica y pronóstica. Para ello se divide el ventrículo izquierdo en nueve segmentos; el ápex en su totalidad sería uno de ellos y las porciones medias y basales las dividen en cuatro segmentos cada uno: septal, anterior, lateral e inferior^19,20. En síntesis, pueden adoptarse muchos puntos de vista para el diagnóstico de la enfermedad, por lo que en esta investigación se consideró oportuno sumarse al parecer de algunos autores que expresan que para establecer el diagnóstico de miocardio no compactado deben cumplirse, de manera obligatoria, todos los criterios, con excepción de la hipoquinesia regional, pues la combinación de todos es altamente específica^18-20.
Estudios recientes han encontrado que la resonancia magnética tiene un poder superior a la ecocardiografía para definir la extensión de la alteración anatómica, por eso ha sido propuesto un nuevo criterio diagnóstico, que consiste en un cálculo del porcentaje de la masa ventricular correspondiente al estrato no compacto, si es > 20% corresponde a un ventrículo izquierdo no compactado, con una sensibilidad de 78% y especificidad de 72%, pero su alto costo hace que sea utilizada como herramienta de segunda línea, reservada para pacientes con dudas diagnósticas^5,13,19.
Otros autores proponen como criterio diagnóstico una relación NC/C > 2,3 en telediástole, que alcanza elevados valores de sensibilidad (86%), especificidad (99%), valores predictivos positivo (75%) y negativo (99%)^5,8,9,21. En un estudio realizado a 96 pacientes para detectar ventrículo izquierdo no compactado se le aplicó el índice NC/C, donde el valor medio fue de 2,46 contra 3,69 para los pacientes diagnosticados con ventrículo izquierdo no compactado y 1,54 para los normales^5,20.
Es relevante establecer el diagnóstico de ventrículo izquierdo no compactado porque tiene implicaciones pronósticas importantes y también requiere un manejo dirigido a complicaciones puntuales¹⁹. El ápex del ventrículo izquierdo y los segmentos medios inferiores, anteriores y laterales son los más frecuentemente involucrados. En general, existe una disminución global de la función sistólica del ventrículo izquierdo, con una fracción de eyección media entre 25-35%^8,21.
Según los valores reflejados al calcular el índice NC/C en el estudio de los embriones humanos, se aprecia que a medida que se avanza en el desarrollo embrionario estos valores disminuyen; o sea, en los embriones de estadios 17, 18 y 19 de Carnegie es mayor que en los que se encuentran en estadios del 20 al 23, y su valor se acerca a 2, de manera similar para ambos ventrículos.
Se observa también que en el estadio 23 de Carnegie el resultado del cálculo de este índice es ≤ 2, lo que supone que en este estadio se ha concluido la compactación miocárdica en las paredes laterales de ambos ventrículos; no obstante, es importante señalar que los índices obtenidos en embriones pudieran no ser idénticos a aquellos obtenidos por otros autores, dado que han sido calculados en individuos adultos vivientes y a través de imágenes ecocardiográficas. A pesar de ello, es llamativa la semejanza del resultado obtenido, el que pudiera corroborarse con un estudio similar en semanas más avanzadas del desarrollo, ya en período fetal.
La aplicación de este índice en el vértice cardíaco refleja que el valor es mayor en los estadios 18 y 19 de Carnegie en relación con el 22 y el 23, cuando se acerca a 2, pero aun no llega a esta cifra en el estadio 23. Estos resultados sugieren que es probable que en la zona del ápex no haya terminado la compactación, tal y como se plantea en la literatura revisada, desde una perspectiva cualitativa, donde se informa que el vértice es la última parte del miocardio en terminar este proceso, el cual culmina en la octava semana del desarrollo^18-21.
Las series encontradas acerca de la aplicación de este índice fueron solo en adultos, no se ha descrito en embriones humanos, por lo que los resultados de este estudio pueden constituir un elemento a tener en consideración para realizar diagnósticos de esta enfermedad en etapas tempranas de la vida. Se requerirá de estudios con muestras mayores e incluir aquellas del período fetal, para determinar cuantitativamente, a través de este índice NC/C, si precisamente el proceso de compactación miocárdica en el vértice cardíaco culmina en el estadio 23 de Carnegie (semana 8 el desarrollo).

CONCLUSIONES

Los índices de miocardio no compactado/miocardio compactado obtenidos sustentan cuantitativamente que la compactación del miocardio ventricular avanza en los estadios de Carnegie evaluados, y que la presencia de mayores valores en el vértice apuntan a la posibilidad de que aún no haya concluido en esta zona en el estadio 23.

CONFLICTOS DE INTERESES

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

MNC y MAVB: Concepción y diseño de la investigación, recolección y análisis del dato primario, y confección del informe final.
ECG: Concepción y diseño de la investigación, revisión del informe final.
MNML, BAA y LSR: Búsqueda de información, recolección y análisis de dato primario.
Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito y aprobaron el informe final.

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Recibido: 4 de mayo de 2020
Aceptado: 18 de junio de 2020