CorSalud 2020 Oct-Dic;12(4):432-438

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Consideraciones sobre el efecto cardiovascular de algunos antidiabéticos orales

Dra. Alicia García Pérez, MSc. Dra. Melva Zayas González y Dra. Dailenis Gómez Cavada
______________

Departamento Básico-Clínico, Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

Correspondencia: A García Pérez. Universidad de Ciencias Médicas, Departamento de Farmacología. Carretera Acueducto y Circunvalación. Santa Clara, Villa Clara, Cuba. Correo electrónico: aliciagp@infomed.sld.cu

RESUMEN

La diabetes mellitus tipo 2 se asocia a un elevado riesgo cardiovascular, dadas las proporciones epidémicas a las que está llegando; las guías de tratamiento ponen de relieve la necesidad de prevenir y reducir las complicaciones cardiovasculares y mejorar el control glucémico, especialmente en las etapas precoces de la enfermedad. Los fármacos que disminuyen o regulan la glucosa se han incrementado en los últimos años y, a consecuencia de ello, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se ha vuelto cada vez más complejo y cambiante; por tanto, es importante conocer los diferentes medicamentos que existen hoy para el tratamiento de la diabetes mellitus y sus efectos, tanto positivos como negativos, a nivel cardiovascular. Las actuales recomendaciones hacen hincapié en la individualización de los objetivos glucémicos.
Palabras clave: Diabetes mellitus, antihiperglucemiantes, riesgo cardiovascular

Considerations on the cardiovascular effect of some oral antidiabetics

ABSTRACT

Type 2 diabetes mellitus is associated to high cardiovascular risk. Given the epidemic proportions it is reaching, treatment guidelines emphasize the need of preventing and reducing major adverse cardiovascular events as well as improving glycemic control, especially in the early stages of the disease. The drugs that decrease or regulate glucose have increased in recent years and, as a result, the treatment of type 2 diabetes mellitus has become increasingly changing and complex; therefore, it is important to know the different drugs that exist nowadays for the treatment of diabetes mellitus and their effects, both positive and negative, at a cardiovascular level. The current recommendations emphasize the individualization of glycemic targets.
Key words: Diabetes mellitus, Antihyperglycemic agents, Cardiovascular risk

Abreviaturas
DM: diabetes mellitus
ECV: enfermedad cerebrovascular
HbA1c: hemoglobina glicosilada
IAM: infarto agudo de miocardio
MACE: siglas en inglés de eventos cardiovasculares graves

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo. En 2010, para la Organización Mundial de la Salud (OMS) representó el 31% de todas las muertes registradas en el mundo. Las principales enfermedades asociadas a muerte cardiovascular son hipertensión arterial, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular (ECV). Otros factores de riesgo cardiovascular son dislipidemia, obesidad, sedentarismo y tabaquismo, además de los factores genéticos¹, así como la diabetes mellitus (DM), que se asocia con mayor riesgo de falla cardíaca, enfermedad cardíaca hipertensiva y con aumento de dos veces la mortalidad en hombres y tres en mujeres comparado con no diabéticos, de ahí que se le considera como un equivalente de enfermedad cardiovascular².
En 2015, la Federación Internacional de Diabetes registró 415 millones de adultos con DM y 317 con intolerancia a la glucosa, lo cual se asoció a 5 millones de muertes³, de ahí que se convirtiera para la OMS en el tercer factor de riesgo para mortalidad prematura, después de la hipertensión arterial y el tabaquismo.
La principal causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con DM es la enfermedad cardiovascular⁴. De esta manera, sería lógico que un control glucémico óptimo redujera posibles complicaciones cardiovasculares y mortalidad cardiovascular; no obstante, lo anterior solo ha demostrado reducir la morbilidad sin impacto en la mortalidad⁵. De ahí que, el uso de terapias eficaces no solo en el control glucémico sino también en la reducción de complicaciones cardiovasculares surja como una necesidad para el control de pacientes, lo que recientemente ha dividido en dos la historia del tratamiento de la DM⁴.
Es importante conocer los diferentes medicamentos que existen hoy para el tratamiento de la diabetes mellitus y sus efectos, tanto positivos como negativos a nivel cardiovascular. De ahí que las diferentes sociedades y asociaciones científicas del mundo hayan emitido la recomendación de que todos los medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 deben ser evaluados y certificados como seguros a nivel cardiovascular⁴.
La metformina es el fármaco más usado para el tratamiento de la DM tipo 2. Tiene efecto hipoglucemiante al reducir la producción hepática de glucosa y aumentar su utilización, a partir de la inducción de la enzima proteína quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK)⁴. Se han documentado beneficios en el control glicémico al reducir la hemoglobina glicosilada (HbA1c) aproximadamente 1,5% comparado con placebo^4,6. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró menor riesgo de complicaciones macro y microvasculares en pacientes con sobrepeso que realizaron control glicémico estricto en la terapia con metformina⁷. El seguimiento a largo plazo (10 años) de esta población confirmó los beneficios de la estrategia intensiva con este medicamento sobre el control glucémico; principalmente, en dichos pacientes, al lograr una disminución del riesgo relativo de infarto agudo de miocardio (IAM) (0,67; IC 0,51-0,89; p=0,005), muerte relacionada con DM (0,70; IC 0,53-0,92; p=0,01) y muerte por cualquier causa (0,73; IC 0,59-0,89; p=0,002). Una revisión de Cochrane en 2005 también concluyó que la metformina fue superior en la disminución de desenlaces asociados con DM —donde se incluye la mortalidad por todas las causas (p=0,03)⁴— y que este fármaco es seguro desde el punto de vista cardiovascular al asociarse incluso a la disminución de complicaciones de este origen⁴.
Las tiazolidinedionas son fármacos sensibilizadores de insulinas, pues su mecanismo de acción se basa en unirse al receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) que se expresan principalmente en adipocitos, en el hígado y en menor proporción, en el páncreas. La unión de las tiazolidinedionas (TZD) a estos receptores en el páncreas, se traduce en aumento de la síntesis y el contenido de insulina en los islotes pancreáticos, aumento de la expresión de los transportadores de glucosa GLUT-1 y GLUT-4 e incremento de la oxidación de glucosa, lo que favorece la utilización de esta última⁶, al reducir la HbA1c en un 0,5-1,4%. Este grupo de fármacos presenta un efecto neutro en cuanto al riesgo de hipoglicemia y producen aumento de peso principalmente por retención de líquidos/edemas, por lo que se han asociado también con un incremento de falla cardíaca. La pioglitazona se ha asociado con un supuesto beneficio en cuanto a riesgo cardiovascular, mientras que la rosiglitazona parece estar asociada con eventos adversos cardiovasculares graves (MACE, por sus siglas en inglés), con aumento significativo en la incidencia de IAM y muerte por enfermedad cardiovascular^8-10, así como de falla cardíaca y mortalidad por cualquier causa¹¹. Por otro lado, el estudio RECORD no encontró diferencias significativas en desenlaces cardiovasculares excepto para incremento en falla cardíaca con el uso de rosiglitazona (HR 2,24; 95% CI 1,27-3,97) y el estudio Proactive (pioglitazona), en pacientes de alto riesgo cardiovascular, redujo la mortalidad por todas las causas, IAM no fatal y ECV (HR 0,84; IC 0,72-0,98; p=0,027), por lo que se le ha atribuido un potencial beneficio cardiovascular⁴.
Las meglitinidas son secretagogos de insulina que actúan en los canales de potasio dependientes de adenosín trifosfato (ATP) a nivel de las células beta pancreáticas. Disminuyen la glicemia pospandrial dependiente de la dosis⁶ y ocasionan menos hipoglucemias posprandiales tardías⁶. Este grupo alcanza una disminución de la HbA1c de 1,5%, aunque es menor con nateglinida⁴; su efecto adverso más importante es la hipoglicemia, especialmente en pacientes con función renal comprometida¹². En cuanto al efecto cardiovascular, se había registrado una mayor incidencia de MACE (incluyendo isquemia) con su uso, al compararlo con glibenclamida; sin embargo, cabe aclarar que los pacientes estudiados en el grupo de repaglinida tenían enfermedad coronaria de base más severa que los del grupo de glibenclamida⁴. Al compararlo con metformina, se encontró que la meglitinida resultó menos eficaz en reducir la disfunción endotelial en pacientes no obesos con DM tipo 2 a pesar de tener el mismo control glicémico¹³. En el estudio Left Ventricular Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus (DYDA), la repaglinida demostró ser un predictor independiente de disfunción ventricular izquierda después de dos años de seguimiento en paciente sin enfermedad cardíaca de base, aunque hasta ahora no se conozca su rol en la disfunción ventricular izquierda¹⁴. Pese a que con la evidencia expuesta aún no se puede concluir que las meglitinidas tengan algún efecto cardiovascular negativo que afecte clínicamente a los pacientes con DM tipo 2, este grupo de fármacos sigue siendo una opción farmacológica como terapia combinada o triple para el tratamiento de la DM tipo 2¹⁵.
Las sulfonilureas actúan principalmente al estimular la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, lo que logra reducciones de la HbA1c del 1,5 al 2% siempre que haya un páncreas funcionante⁴. Se demostró que el control estricto con sulfonilureas disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no impacta en la mortalidad relacionada con DM ni en la aparición de IAM a 10 años¹⁶. Su uso comparado con metformina para el tratamiento inicial de diabetes, se ha asociado con el aumento de MACE, una mayor incidencia de IAM, ECV o muerte, y con un número de eventos cardiovasculares de 18,2 y 10,4 por 1000 personas al año en los usuarios de sulfonilurea y metformina, respectivamente (HR 1,21; IC 95%: 1,13-1,30)¹⁶. Esto se debe a la inhibición de los canales de potasio ATP-dependientes miocárdicos o receptores de sulfonilurea 2A, lo que disminuye la respuesta del miocardio a la isquemia¹⁶, la cual está asociada con arritmias y mayor mortalidad cardiovascular⁴. Por su parte, el estudio Nationwide encontró que la monoterapia con glimeperida, glibenclamida y glipizida parece estar asociada con un incremento de la mortalidad cardiovascular en comparación con metformina; sin embargo, la gliclazida se asoció con un menor riesgo¹⁷. A lo anterior se suma el riesgo incrementado de hipoglucemia con el empleo de este grupo farmacológico, que limita su uso para el tratamiento de la diabetes. Aunque la evidencia no es contundente, ciertas sociedades recomiendan evitar su uso en pacientes de alto riesgo cardiovascular; incluso, guías colombianas recientes no consideran su uso, en especial el de glibenclamida como monoterapia⁴.
Los agonistas GLP-1 pertenecen al grupo de las incretinas, hormonas endógenas secretadas por las células L del intestino delgado tras la ingesta de alimentos, que se unen a los receptores GLP-1 de las células beta del páncreas y estimulando la secreción de la insulina¹⁸. Este grupo farmacológico tiene gran importancia en el tratamiento de la DM al demostrar su beneficio frente a la aparición de MACE^19,20. El estudio LEADER (liraglutide), en el que 81% de la población tenía enfermedad cardiovascular conocida, demostró una reducción significativa de MACE (HR 0,87; IC 95%: 0,78-0,97; p<0,001; p=0,01 para superioridad), muerte cardiovascular (HR 0,78; IC 95%: 0,66-0,93; p=0,007) y muerte por cualquier causa (HR 0,85; IC 95%: 0,74-0,97; p<0,001), sin diferencia significativa para IAM no fatal, ECV y falla cardíaca²¹. Entre tanto, el semaglutide demostró reducción de los MACE (HR 0,74; IC 95%: 0,58-0,95; p<0,001 para no inferioridad; p=0,02 para superioridad) y ECV no fatal (HR 0,61; IC 95%: 0,38-0,99; p=0,004), sin reducción significativa para muerte cardiovascular, IAM no fatal y falla cardíaca, con incremento significativo en retinopatía (HR 1,76; IC 95%: 1,11-2,78; p=0,02)²². Otros medicamentos como lisixenatide fallaron en demostrar disminución del MACE (HR 1,02; IC 95%: 0,89-1,17)²⁰, mientras que el exenatide (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial - EXSCEL) no demostró reducción de mortalidad cardiovascular²³. Lo anterior sugiere que la reducción de los MACE no es de clase terapéutica y que el liraglutide se postula como el medicamento con el mejor perfil de seguridad de este grupo⁴.
Los inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 (SGLT2) son un grupo de fármacos que tiene efecto glucosúrico, que se traduce en disminución de la HbA1c de un 0,5-0,7%²⁴. Su perfil cardiometabólico con disminución de triglicéridos, aumento de HDL (lipoproteína de alta densidad), mejoría en la resistencia en la insulina y por ende, de la aterosclerosis y el perfil hemodinámico, más disminución de la tensión arterial, le confieren a este grupo una expectativa alta en la reducción de los MACE²⁴, hecho que se confirmó a través del estudio con empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME) en pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular existente, donde se observó una disminución en IAM, ECV y muerte cardiovascular del 14% y de muerte cardiovascular por sí sola del 38%²⁴. La canagliflozina en el estudio CANVAS redujo la incidencia del conjunto de descenlace constituido por muerte cardiovascular, e IAM y ECV no fatales (HR 1,27; IC 95%: 0,75-0,97; p<0,001 para no inferioridad, p=0,02 para superioridad), sin alcanzar reducción individual de muerte cardiovascular, ECV e IAM. De otro lado, se observó aumento de amputaciones (6,3 vs. 3,4%; p<0,001) y fracturas (15,4 vs. 11,9%; p=0,02)²⁴. Además del perfil cardiometabólico y hemodinámico favorable de estos medicamentos, hay otras teorías que se asocian a sus efectos cardiovasculares favorables, como lo es la teoría de la cetogénesis leve, ya que los inhibidores de SGLT2 derivan el metabolismo de glucosa a oxidación de ácidos grasos y generan aumento de cetonas. El corazón ávidamente extrae cuerpos cetónicos para producir ATP, por lo que la oxidación de estos aumenta la eficiencia muscular cardíaca y esto se ve reflejado en la reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular²⁴. Este parece ser un probable efecto de clase terapéutica; no obstante, cada medicamento muestra un perfil de seguridad diferente en los estudios clínicos y hacen falta estudios adicionales de seguridad cardiovascular que incluyan el resto de moléculas⁴.
Los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 son fármacos que aumentan el efecto incretina, lo que incrementa la secreción pancreática de insulina, efecto dependiente de los niveles de glucosa (una gran ventaja clínica, al no producir hipoglucemias) y además, inhiben el aumento posprandial del glucagón. Son fármacos efectivos, sin aumentar el peso, que aportan cierta mejoría de la función de la célula beta y de diversos marcadores de riesgo cardiovascular²⁶. Hasta el momento, habían aparecido estudios de no inferioridad (dirigidos a valorar la seguridad), como el Savor Timi y Examine, que no mostraron un incremento de MACE, aunque sí un aumento de ingresos por insuficiencia cardíaca en el primero; pero se ha publicado el estudio TECOS²⁷ en este caso con sitagliptina, y en él no se observaron diferencias en ninguno de los objetivos cardiovasculares definidos, ni tampoco en ingresos por insuficiencia cardíaca. En el grupo con sitagliptina se necesitaron menos requerimientos de otros fármacos antihiperglucemiantes, un tiempo más prolongado hasta añadir nuevos fármacos y una menor tasa de insulinización. Tampoco se notificaron diferencias significativas en casos de pancreatitis, ni relación con el cáncer de páncreas y tiroides²⁷, como se había sugerido previamente.
En un estudio publicado en el año 2012 sobre efectos cardiovasculares y seguridad de los fármacos hipoglucemiantes se planteó: “Considerando que el primer objetivo del tratamiento de la DM no es normalizar la glucemia sino prevenir sus complicaciones, llama la atención que los datos disponibles hasta el momento sobre el efecto cardiovascular de los diferentes hipoglucemiantes sean escasos y poco consistentes, especialmente para lo que podríamos llamar variables principales «duras». Este hecho, junto con la publicación de los datos que llevaron a la retirada de la rosiglitazona, provocó, el cambio de las condiciones necesarias para la aprobación de los diferentes fármacos por parte de las agencias reguladoras. Desde entonces, se han modificado los diseños de los ensayos clínicos en fase III de manera que permiten llevar a cabo metaanálisis más consistentes y se han puesto en marcha megaensayos poscomercialización de seguridad cardiovascular. Este cambio de «política» ha generado y generará nuevos datos que quizás cambien el paradigma de tratamiento de la diabetes mellitus en el futuro”²⁸.
Teniendo en cuenta lo enunciado con anterioridad, se ha comprobado que el control adecuado de la glucemia se asocia con repercusiones favorables en términos de la prevención de las complicaciones microvasculares. Sin embargo, en relación con la afección macrovascular, en los estudios Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Control Evaluation (ADVANCE) no fue posible demostrar una disminución de la incidencia de eventos macrovasculares a pesar del tratamiento intensificado, pese a la reducción significativa de los niveles de HbA1c. Además, se advirtió que algunas terapias hipoglucemiantes podrían vincularse con un incremento del riesgo cardiovascular. Por consiguiente, se reconoce la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas para atenuar el riesgo vascular que caracteriza a los pacientes diabéticos²⁹.
Deben considerarse las diferencias en las características de los participantes de los estudios clínicos para una correcta comparación de los resultados. En este sentido, cuando se analizan aquellos trabajos en los que los pacientes habían experimentado eventos coronarios previos, la incidencia de este criterio combinado de valoración varía entre el 9% (estudio PROVE-IT-TIMI 22) y el 14% (estudio TIMI 38)²⁹.
En cambio, en aquellos protocolos en los cuales participaron individuos con diabetes y alto riesgo de eventos coronarios, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular establecida, este índice fue del 4%²⁹.
Además del antecedente de enfermedad coronaria, se distingue el tiempo de seguimiento como otra variable trascendente para la interpretación de los resultados. En este sentido, la exposición a un fármaco con acción cardioprotectora potencial puede requerir un período prolongado de exposición para lograr la reversión del proceso de aterosclerosis. En el ensayo United Kingdom Prospective Diabetes Study, fueron necesarios 10 años de seguimiento a partir de la intervención inicial para demostrar los beneficios del control intensificado de la glucemia sobre el riesgo cardiovascular en sujetos con diabetes de reciente diagnóstico y bajo riesgo cardiovascular inicial²⁹.
En el ensayo Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE)³⁰, se analizó el efecto de un inhibidor de la DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4 [alogliptina]) en pacientes diabéticos con un evento coronario agudo reciente. El estudio EXAMINE fue diseñado para evaluar la no inferioridad de este fármaco (n=2701) con respecto al placebo (n=2 679), en cuanto a los MACE (mortalidad por causa cardiovascular, IAM no mortal, accidente cerebrovascular no letal). Participaron pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes recientes de angina inestable o IAM, con necesidad de hospitalización en los 15 a 90 días previos al comienzo del estudio. La alogliptina o el placebo fueron agregados al tratamiento habitual de la diabetes. Después de una media de seguimiento de 18 meses, se describieron MACE en el 11,3% de los individuos tratados con alogliptina y el 11,8% de los participantes que recibieron placebo (hazard ratio [HR] 0,96; límite superior del intervalo de confianza: 1,16; p<0,001 para la no inferioridad). Los valores de HbA1c resultaron significativamente inferiores para el grupo de intervención, en comparación con el placebo (media de la diferencia: -0,36%; p<0,001). En cambio, no se demostraron diferencias entre ambos grupos en términos de la incidencia de hipoglucemia, cáncer, pancreatitis o inicio de diálisis. Por consiguiente, en el estudio EXAMINE se comprobó que, en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo vascular, la administración de inhibidores de la DPP-4 no incrementaba la incidencia de MACE, en comparación con el placebo³⁰.
En las últimas dos décadas se han venido incorporando un número creciente de fármacos con probado efecto antihiperglucemiante. Ninguno de ellos, a excepción de la metformina, había logrado un impacto relevante en la reducción de estos eventos macrovasculares³¹.
Durante los períodos donde se detectan personas con disglucemia no diabética (prediabetes) no se ha demostrado que el uso de nuevas drogas como las glinidas (Estudio NAVIGATOR)³¹ o los análogos de insulina de acción prolongada (Estudio ORIGIN), tengan un impacto en la reducción del riesgo cardiovascular³². En el estudio BARI 2D no se demostró algún beneficio en la supervivencia global o libre de MACE al comparar el uso de insulina o drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina³¹.
Los datos del United Kingdom Prospective Diabetes Study demostraron el impacto que tiene un control glucémico satisfactorio en las complicaciones vasculares. En un análisis de estos datos, se estimó que una disminución del 1% de la HbA1c se correlaciona con una reducción del 21% en el riesgo de muertes relacionadas con diabetes (p<0,0001), del 37% en el riesgo de complicaciones microvasculares (p<0,0001) y del 14% en el riesgo de IAM (p<0,0001). Estas reducciones, que impactan en el riesgo, forman la base de los principios terapéuticos de la diabetes que recomiendan objetivos agresivos en el control de la HbA1c en individuos con DM tipo 2³¹.
El seguimiento de la cohorte incluida en este estudio ha registrado que el control intensivo de la glucemia con combinaciones de fármacos, como insulina y sulfonilureas, puede asociarse a una reducción en la incidencia de nuevos IAM en un 15%, y en todas las causas de mortalidad en otro 13%, lo que refuerza el concepto de que el control glucémico, desde el debut de la enfermedad, deja un beneficio metabólico que se expresa como memoria en el territorio vascular. Este mismo equipo de investigadores fue uno de los primeros en demostrar que los pacientes tratados con metformina tuvieron una mayor reducción del riesgo relativo de IAM (33%) comparados con aquellos que recibieron insulina o sulfonilureas (15%)³³.
En la actualidad existen múltiples medicamentos antidiabéticos orales, por lo que al momento de escoger la farmacoterapia se debe individualizar cada paciente, y tener en cuenta características específicas como peso corporal, función renal, edad y riesgo cardiovascular, a sabiendas de que este último representa gran parte de la mortalidad en personas diabéticas. Hoy se conoce que la liraglutida (agonista GLP-1) y la empagliflozina (inhibidor del SGLT2) se asocian con una disminución de IM, IM no fatal y muerte cardiovascular, por lo que los pacientes de alto riesgo cardiovascular idealmente deberían recibir alguno de estos medicamentos en combinación con metformina, siempre que no haya contraindicación para ninguno de ellos, pues esta última sigue siendo el pilar fundamental en el tratamiento de la DM tipo 2, no solo por su eficacia sino por su perfil de seguridad cardiovascular y su bajo costo⁴.

CONFLICTOS DE INTERESES

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

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Recibido: 2 de diciembre de 2019
Aceptado: 9 de enero de 2020